Ученые Дальневосточного федерального университета (ДВФУ) обнаружили, что белок RPS-12 в развивающемся глазе плодовой мушки в избыточном количестве может провоцировать трижды негативную форму рака молочной железы и, возможно, некоторые другие форм рака. Белок опосредованно влияет на активацию важного межклеточного сигнального пути, включенного на этапе эмбриона, но выключенного в здоровых клетках взрослого организма. Об этом исследователи Дальневосточного федерального университета (ДВФУ), Университета Женевы и Института белка (Пущино) рассказали в журнале Scientific reports.
Используя плодовых мушек и ДНК-библиотеку клеток рака молочной железы трижды негативной формы, ученые запустили программу массированного скринирования потенциальных онкогенов человека — генов, активирующих элементы ракового перерождения после мутаций. Для этого гены, экспрессирующие в опухоли человека, «встраивали» в геном глаза дрозофил, запускали их экспрессию и наблюдали за потенциальными дефектами развития глаза мушек.
Внимание ученых привлек фенотип мушек, который возник при «пересадке» и экспрессии белка RPS-12: глаз дрозофилы уменьшался и приобретал зеркальный вид.
«Это напоминало классический зеркальный фенотип, который еще в 20-е годы ХХ века открыл отец дрозофилиной генетики Томас Морган. Только в 1990-е годы удалось понять, что в основе мутации лежит ген Wingless. Этот ген дрозофил практически полностью совпадает с WNT-генами, запускающими одноименный сигнальный путь у людей. Активность WNT-сигнального пути жизненно необходима для развития человеческого организма на эмбриональном этапе, однако на поздних этапах он выключен. В силу мутаций или эпигенетических изменений сигнальный путь может быть перезапущен, и тогда исходно здоровые клетки начинают массированно делиться во взрослом организме. Это служит одной из причин развития трижды негативного рака молочной железы и некоторых других форм рака: кишечника, некоторых форм рака печени и т.д.», — поделился идеолог проекта, заведующий лабораторией фармакологии природных соединений Школы биомедицины ДВФУ Владимир Катанаев.
Ученые выяснили, что после экспрессии человеческого RPS12 в глазу дрозофилы избыточно активировался WNT/Wingless-сигнальный путь, что и приводило к фенотипу зеркального глаза. Чем больше белка RPS12, тем больше клетки производили активную форму Wingless, способную достигать удаленных участков. Когда количество RPS12 уменьшали, количество активной формы Wingless снижалось.
«Белки семейства Wingless-WNT очень «липкие». Их натуральное распространение в тканях — четко контролируемый процесс, а количество активных форм, которые могут мигрировать на дальние расстояния, строго регламентировано. WNT представляет из себя пример морфогенов — веществ, которые в ходе эмбриогенеза производятся в строго заданном месте и распространяются сквозь ткань, создавая градиент концентрации. Если рассмотреть в качестве примера руку человека, то ладонь, локоть, плечо формируются за счет реакции клеток на разную концентрацию морфогена WNT», — говорит Владимир Катанаев.
Ученый объяснил, что за производство WNT-форм, способных к распространению сквозь ткань на дальние расстояния, отвечают специальные механизмы. Один из них команда изучила ранее: в его основе лежит белок регги-флотиллин (reggie-1/fotillin-2).
«Оказалось, что RPS12 играет схожую роль. Таким образом, мы приоткрыли новый механизм контроля над производством активных форм WNT и предполагаем, что белок RPS12 может стать новой потенциальной мишенью для антираковой терапии. Дальнейшие исследования покажут, насколько новая мишень действительно подходит для подавления», — подчеркнул Владимир Катанаев.
Около 70-80 процентов генов, отвечающих за человеческие заболевания, имеют гены-ортологи у дрозофил. В эволюционном понимании это практически одни и те же гены, но с некоторыми индивидуальными последовательностями у людей и плодовых мушек.
Глаз дрозофилы развивается сложно и многоэтапно. На различных этапах активируются практически все известные у людей сигнальные пути и клеточные механизмы. Исходя из этого, ученые сделали предположение, что любой онкоген человека, если его «пересадить» в глаз дрозофилы, приведет к нарушению его развития. Муха с пораженным глазом продолжает жить до взрослого состояния, а значит, есть возможность наблюдать за развитием нарушений, просто изучая насекомое через микроскоп.
Проект скрининг-платформы на клетках глаза плодовой мушки получил название Humana Fly. Ученые приступили к нему более 10 лет назад в Институте белка (Пущино) с целью найти новые человеческие онкогены. Финальные эксперименты первого этапа были проведены в 2020 году. Сформирована обширная генетическая библиотека для последующего поиска веществ и механизмов, отвечающих за развитие рака.
Разработка инновационных и перспективных методов борьбы с заболеваниями является одним из приоритетных научных направлений для Дальневосточного федерального университета. Особое внимание уделяется исследованию современных методов диагностики и лечения рака и других трудноизлечимых болезней на молекулярном и генетическом уровнях. Работа ведется на собственной научной базе университета и в сотрудничестве с крупнейшими научно-исследовательскими центрами мира.
Пресс-служба ДВФУ,
press@dvfu.ru